Az elhízás és a rosszindulatú daganatok kapcsolata

Az elmúlt évtizedekben az elhízás előfordulása folyamatosan nő szerte a világban, így hazánkban is. Becslések szerint a túlsúly és az elhízás együttes előfordulása a hazai felnőtt lakoság kétharmadát érinti. 200 fölött van azoknak a betegségeknek a száma, amelyek közvetve vagy közvetlenül összefüggenek az elhízással. Ezeket a szerteágazó szövődményeket 3 csoportba sorolhatjuk:

• metabolikus szövődmények (pl. magas vérnyomás, diabétesz, zsíranyagcserere-zavar, köszvény),
• idegrendszeri, mentális következmények (pl. depresszió, szorongás),
• mechanikus károsodások (a mozgásszerveket érintő, túlsúly miatti fokozott terhelés).

A továbbiakban a lehetséges szövődmények közül csak egyre, a fokozott daganatkockázatra fogok fókuszálni: 13 rosszindulatú daganatot azonosítottak elhízással összefüggő rákként, ezeket a mellékelt táblázat tartalmazza. A leggyakrabban érintett szervek: a méh, a nyelőcső, a máj, a gyomor, a vastagbél, a vese.

A zsírszövet, ami nem csak raktároz

Sokan úgy tekintenek a zsírszövetre, mint az energiaraktározás helyére, de fontos tudnunk, hogy a zsírszövet hormontermelő, endokrin szervként is működik. Ha a zsírszövet mennyisége felszaporodik, akkor a hormontermelő működése kórossá válik. Különösen érvényes ez a megállapítás a hasüregben lévő (abdominális vagy viszcerális) zsírszövetre.

Ha rendszeresen több kalóriát fogyasztunk, mint amennyit a szervezetünk felhasznál, akkor a felesleges energia a zsírszövetben raktározódik triglicerid formájában. A zsírszövet mennyisége felszaporodik, de ezt a növekvő térfogatot a változatlan érrendszer nem tudja megfelelően táplálni, oxigénhiány alakul ki, ennek következményeként a zsírsejtek egy része elpusztul. Az elhalt zsírsejteket az immunrendszer falósejtjei megpróbálják eltakarítani, közben gyulladáskeltő anyagok (citokinek) termelődnek, amelyek távoli helyekre is eljutnak, májkárosodást (zsírmáj), inzulinhatás-csökkenést (inzulinrezisztencia) okozva.

A hasi zsírszövetben zajló alacsony erősségű gyulladásnak fontos szerepe van a diabétesz kialakulásában, illetve az érelmeszesedés felgyorsulásában. Az inzulinhatás gyengülése a béta-sejteket fokozott inzulintermelésre készteti, emiatt az inzulinszint megemelkedik a vérben. Túlzó inzulintermelés esetén az inzulin nem csak a saját receptorához kötődik a sejtfelszínen, hanem az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) receptorát is képes ingerületbe hozni, ami nem anyagcserehatást, hanem sejtosztódást serkentő jelet közvetít a sejten belül. A magasabb inzulinszint (hiperinzulinémia) a daganatsejtek számára nagyobb glükózfelvételt biztosít, ami kielégíti a fokozott sejtosztódás miatt megnövekedett energiaigényt. Elhízásban túltermelődik a zsírszövet hormonja, a leptin, ami szintén hatással van a sejtek osztódására, túlélésére.

Az autofágia leállása növeli a daganatkockázatot

Az autofágia testünknek olyan javító mechanizmusa, amely eltakarítja („megeszi”) a szervezet elöregedett vagy károsodott sejtjeit. Az autofágia során a sejtek lebontják és újrahasznosítják a sérült vagy felesleges alkotórészeiket, ez a folyamat pedig létfontosságú az egészség megőrzéséhez és számos betegség (például rák, Alzheimer-kór) kialakulásának megelőzéséhez.

Az autofágiát az mTOR (mammalian Target of Rapamycin) tápanyagérzékelő fehérje szabályozza. Ha táplálékbőség van (glükóz, inzulin, aminosavak elegendő mennyiségben vannak jelen), akkor ez az érzékelő fehérje raktározó üzemmódba kapcsol. Az energiaraktárak feltöltődnek, előtérbe kerül a növekedés és a sejtosztódás, felerősödik a gyulladás, viszont leáll a javítás.

Táplálékhiány esetén csökken a vércukor- és inzulinszint, leáll a növekedés, csökken a gyulladás, ugyanakkor előtérbe kerül a sérült, károsodott sejtek eltávolítása az autofágia bekapcsolása révén. Túltáplálás, nassolás esetén az mTOR fehérje folyamatosan aktivált állapotban van, ami háttérbe szorítja az autofágiát, leáll a sérült, károsodott sejtek eltakarítása, nő a daganatkockázat, felgyorsul az öregedés. Az autofágia jelentőségét hangsúlyozza, hogy ennek a fontos újrahasznosító folyamatnak a pontos feltárásáért és élettani jelentőségének bizonyításáért Ohsumi Yoshinori japán sejtbiológus 2016-ban orvosi-élettani Nobel-díjat kapott.

A nemi hormonok megváltozott metabolizmusa elhízásban

A méhnyálkahártya- és a mellrák az ösztrogénfüggő daganatok közé tartozik, ami azt jelenti, hogy a női nemi hormonok (ösztrogének) serkentik a hormondependens daganatok kialakulását, növekedését. A felszaporodott zsírszövetben fokozott aktivitást mutató szöveti aromatáz enzim hatására a hölgyekben is jelen lévő androgének (hím nemi hormonok) ösztrogén hormonokká alakulnak, ez a túlzó ösztrogénhatás fokozza az ösztrogénreceptorral rendelkező daganatsejtek szaporodását. A szöveti aromatáz enzim gátlásával ez a folyamat befolyásolható.

A bélmikrobiom szerepe a vastagbélrák kialakulásában

A bélmikrobiom az emberi gyomor-bél traktusban élő mikroorganizmusok összessége. A bélflóra képes befolyásolni az immunrendszer működését, a szervezetünkben zajló gyulladás szintjét, hatással van az emésztésre, az étvágyra, illetve az anyagcsere-folyamatokra. A bélmikrobiom megváltozott összetétele (diszbiózis) számos betegséggel összefüggésbe hozható (pl. depresszió, autizmus, szorongás, elhízás, 2-es típusú diabétesz, vastagbélrák, gyulladásos bélbetegségek, emésztési zavarok).

Egészségtelen táplálkozás, elhízás hatására csökken a bélben a vajsavat (butirát) termelő baktériumtörzsek aránya, ennek következményeként fokozódik a bélnyálkahártya átjárhatósága, „szivárgó bél” alakul ki. A bélfalba bejutó bakteriális antigének (pl. endotoxinok) aktiválják az immunrendszer képviselőit, ennek következményeként gyulladáskeltő anyagok szabadulnak fel, ami a bélfalban egy alacsony intenzitású gyulladást eredményez (hasonló zajlik a kóros működésű hasi zsírszövetben is). Megváltozik az immunrendszer működése, csökken a természetes ölősejtek (NK-sejtek) aktivitása, ami elnyomja a szervezet daganatsejtek felismerésére és elpusztítására való képességét. A bélfalban zajló gyulladás a károsodott immunfelügyelettel párosulva hozzájárul a végbél- és vastagbélrák kialakulásához.

A bélmikrobiom befolyásolja a zsírok emésztéséhez szükséges epesavak anyagcseréjét is. Az elsődleges epesavakat a máj termeli, a másodlagos epesavak a bélben képződnek a bélbaktériumok hatására. Kóros összetételű mikrobiom esetén több másodlagos epesav, például dezoxikólsav képződik. A dezoxikólsav közvetlenül károsíthatja a bélhámsejtek DNS-ét, illetve közvetve a gyulladásos útvonalak aktiválásával vastagbélrákot okozhat. A bélmikrobiom felborult egyensúlya toxinok (pl. hidrogén-szulfid) termelésén keresztül szintén hozzájárulhat a daganatképződéshez.

Tudjuk-e csökkenteni az elhízás okozta fokozott daganatkockázatot?

Obezitással élők esetében az életmódváltás, fogyás csökkenti a kórosan működő hasi zsírszövet mennyiségét, ennek eredményeként csökken a hasi zsírszövetben zajló gyulladás mértéke. A testsúlycsökkenés, a testmozgás fokozza az inzulinérzékenységet, a kórosan magas inzulinszint is mérséklődik. Rostdús táplálkozással elősegíthetjük az étrendi rostok rövid szénláncú zsírsavakká történő lebontását, ezek közül a vajsav (butirát) csökkenti a bélnyálkahártya átjárhatóságát, ami gyulladáscsökkentő és daganatellenes hatást eredményez a bélfalban.

Koplalás, időszakos böjt hatására szervezetünk képes kilépni a raktározó üzemmódból, az mTOR fehérje közreműködésével csökken a gyulladás, illetve előtérbe kerül az autofágia, ami a sérült, megváltozott sejtek eltakarítása révén daganatellenes hatású.

Daganatos betegségek megelőzésében szerepet játszó gyógyszerek

A metformin a 2-es típusú cukorbetegség első vonalbeli gyógyszere. Növeli a máj inzulinérzékenységét, csökkenti az inzulinszintet. A sejten belül egy fehérje (AMPK) aktiválásával elnyomja a sejtosztódást serkentő jelátviteli utakat, illetve képes fokozni az autofágiát az mTOR jelátviteli úton keresztül. Emlőrákban azoknál a cukorbetegeknél, akik kemoterápia mellett metformint is kaptak, javult az onkológiai kezelés eredményessége.

Egy 2024-ben publikált, adatbáziselemzésen alapuló, cukorbetegek körében elvégzett nagy betegszámú vizsgálat arra hívta fel a figyelmet, hogy a bélhormonok hatását felerősítő gyógyszereket (GLP-1-receptoragonisták) használó betegek körében 15 év vonatkozásában csökkent az elhízással összefüggő daganatos betegségek kockázata az inzulint használó betegekhez képest. Az összehasonlítást metforminkezelésben részesülő betegekkel is elvégezték, de ebben a betegcsoportban nem volt kimutatható előny a GLP-1-receptoragonisták javára. Az említett vizsgálat fontos üzenete, hogy az elhízással összefüggő daganatkockázatot két olyan gyógyszercsoport is csökkenti, amelyek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében kulcsfontosságú gyógyszerek.

Összegzés

Tizenhárom malignus daganatot azonosítottak elhízással összefüggő rákként. Obezitásban a kórosan működő zsírszövet hatására megváltoznak a sejten belüli jelátviteli utak, ezek pedig a sejtosztódást erősítik. A folyamatos táplálékfelvétel miatti állandó mTOR-aktiváció csökkenti az autofágiát, ami szervezetünknek fontos védelmi mechanizmusa a daganatképződéssel szemben. A daganatok kialakulásában szerepe van még a hasi zsírszövetben zajló alacsony erősségű gyulladásnak, a szteroidhormonok megváltozott metabolizmusának, illetve a bélmikrobiom kóros összetételének. Fontos tudnunk, hogy az elhízással összefüggő daganatkockázatot tudjuk csökkenteni életmódváltással, rostdús, egészséges táplálkozással, illetve bizonyos antidiabetikus hatású gyógyszerekkel is.

Dr. Bakó Barnabás

1986-ban végzett a Debreceni Egyetem Általános Orvosi Karán summa cum laude eredménnyel. Az egyetemi évek után a B.-A.-Z. Megyei Kórház II. Belgyógyászatán kezdett el dolgozni, munkahelye azóta sem változott. 1991-ben belgyógyászatból, 1994-ben endokrinológiából tett szakvizsgát. 1998-ban szerezte meg a Magyar Diabetes Társaság diabetológus orvosa minősítést.