Az inzulingyártás története
Az írás 2009-es megjelenése óta is töretlen az inzulinkutatás és -fejlesztés. Ahogy egyre jobban megismertük a cukoranyagcserénk részleteit, úgy fogalmazódtak meg új elvárások az inzulinkészítményekkel szemben – ez indokolta a 2009/1. szám cikkének átdolgozását, kibővítését (dőlt szedéssel jelölve – a szerk.).
Az inzulin állati hasnyálmirigyből való kivonása, azonosítása, majd tömeggyártása a XX. század egyik sikertörténete, hiszen az 1920-as évekig az inzulinfüggő cukorbetegség halálos kórnak számított. Hogy minden cukorbeteg szinte a kezdetektől hozzájuthat inzulinadagjához, abban nem kis szerepe volt a felfedezők önzetlenségének. Banting és Best az inzulin szabadalmát nem védette le, szabadon elérhetővé tették, ami kedvezett az inzulingyártás igen gyors megindulásának és az inzulinkezelés elterjedésének.
Inzulingyártás
Az inzulingyártás alapjául évtizedekig a felfedezők, a kanadai Banting, Best és Collip eljárása szolgált. Az inzulint sertés, illetve szarvasmarha hasnyálmirigyéből vonták ki. Az így nyert készítmény 80–90 százalék kristályos inzulint tartalmaz. Ez a készítmény a klasszikus gyors hatású humán inzulin.
Inzulinnal kapcsolatos kutatások
Az állati hasnyálmirigyből előállított inzulin sok ember életét mentette meg, azonban egyeseknél allergiás reakciót váltott ki. Nehézséget okozott a gyors hatású inzulinnal az étkezések utáni és az étkezések közti egyenletes vércukorszint biztosítása. Így aztán a jobb készítmények előállítása érdekében tovább folytak az inzulinnal kapcsolatos kutatások.
Három évtizeden át használták a szarvasmarha-inzulint, amikor 1953-ban sikerült meghatározni az aminosavak pontos összetételét és sorrendjét: az 51 aminosavat tartalmazó molekula két (A és B) láncból áll, amelyeket úgynevezett kénhíd köt össze. Nemsokára megállapították az emberi (humán) inzulin aminosav-sorrendjét is, majd pedig pontos térbeli szerkezetét. Összevetve az addig használt inzulinokkal, kiderült, hogy a sertésinzulin csupán egyetlen, a marhainzulin pedig három aminosavban tér el az emberétől.
1967-ben megállapították, hogy az inzulin a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben, a 85 aminosavból álló proinzulinból keletkezik, miután lehasad belőle az úgynevezett C-peptid. A C-peptid mérését a mai napig használják a saját inzulintermelés meghatározására. Végül sikerült a 11. kromoszómán azonosítani a humán inzulin génjét.
Újabb inzulinkészítmények
Az emberi inzulinnal azonos, úgynevezett humán inzulin előállítása először szintetikus úton történt a ’80-as évek elején. A sertésinzulinban kicserélték azt az egyetlen aminosavat, amely különbözött az emberétől. A módszer azonban nem volt gazdaságos, így nem terjedt el.
Végül a genetika és a géntechnológia robbanásszerű fejlődése hozott megoldást. ’87-ben az emberi vastagbélben normálisan is jelen levő Escherichia coli baktériumba beültették az emberi inzulin génjét. A baktérium által termelt molekula teljesen megegyezik az emberi szervezetben található inzulinnal. 1991-től közönséges sütőélesztőbe juttatott szintetikus DNS segítségével is gyártanak inzulint. Napjainkra a géntechnológiával előállított készítmények teljesen kiszorították az állati inzulinokat.
A még tökéletesebb inzulin
A géntechnológia az orvosok kezébe adta a gyógyszert, azonban néhány problémára még mindig nem született megoldás.
A hagyományos gyors hatású inzulin beadása után fél órát kell várni az étkezéssel, ugyanis a bőr alá adott inzulin felszívódása késik, mert a beadás helyén az inzulinmolekulák hatosával úgynevezett hexamerré kapcsolódnak össze, ami a vérbe való felszívódást lassítja. A felszívódáshoz a hexamereknek előbb le kell bomlaniuk különálló inzulinmolekulákra. A hexamer-képződésért az inzulin B-lánca a felelős.
A sok cukorbeteg bevonásával végzett tanulmányok rávilágítottak, hogy a szövődmények elkerülése érdekében az egészséges szervezetét minél jobban megközelítő vércukorszintet kell biztosítani, ami a hagyományos inzulinnal nehezen megoldható. A hagyományos inzulinkezelés igen merev étkezési és életvezetési követelményeket támaszt a beteggel szemben, a betartásra azonban nincs mindig mód.
Az elvárásoknak jobban megfelelő készítmények előállításához egyrészt segédanyagok hozzáadásával, másrészt az inzulinmolekula módosításával (inzulinanalóg) változtatták meg az inzulin felszívódási idejét, hatástartamát. Az inzulinanalógok szerkezete kismértékben eltér az eredeti molekulától, de biológiai hatása megegyezik azzal. A módosításnak köszönhetően egyes inzulinanalógok azonnal felszívódnak a beadás helyéről, míg mások szerkezetét úgy változtatták meg, hogy felszívódásuk és hatásuk elhúzódó legyen.
Korszerű inzulinkészítmények
Gyors, ultragyors és elhúzódó hatású készítmények vannak forgalomban. A gyors hatású készítmények elsősorban az étkezések okozta vércukor-emelkedés csökkentésére szolgálnak (étkezési inzulin), míg a hosszú hatástartamú készítményekkel az étkezéstől független vércukorszintet lehet beállítani (bázisinzulin). Az elhúzódó hatású inzulinok alkalmazásával csökkenthető az injekciók száma.
Gyors hatású inzulinok
Gyors hatású humán inzulin
Az emberi inzulinnal teljesen megegyező, gyorsan ható és rövid hatásidejű készítmények. Az injekciót 15-20 perccel az étkezés előtt vagy közvetlenül az étkezés után kell beadni, mintegy 30 perccel később kezdenek hatni. Maximális vérbeli koncentrációjukat 2-2,5 óra múlva érik el, hatásuk körülbelül 5-6 órán keresztül tart, a főétkezések előtti beadásukat követően többnyire második kisétkezés beiktatására is szükség van a vércukorszint túlzott leesése – a hipoglikémia – elkerülésére.
Ultragyors hatású inzulinanalóg
Az ultragyors hatású inzulinkészítmények módosított inzulinmolekulákat tartalmaznak, a hagyományos inzulinnál gyorsabban érik el maximális hatásukat és a hatástartamuk is rövidebb. Az első forgalomba került inzulinanalóg a liszpro-inzulin, majd ezt követte, az aszpart-inzulin, illetve a glulizin. Ezen inzulinokat 10 perccel étkezés előtt (alacsony vércukorszint esetén akár étkezés után is) lehet adagolni, a maximális (a gyors hatású humán inzulinokénál sokkal magasabb) vérszintet 1 óra múlva érik el, és hatásuk csupán 2-2,5 órán át tart. Napi többszöri adagolásuk esetén – megfelelő bázisinzulinszint mellett – nem szükséges kisétkezések beiktatása.
Elhúzódó hatású inzulinok
Az elhúzódó hatású, úgynevezett bázisinzulinok fejlesztésének célja a hatástartam nyújtása és a minél egyenletesebb, csúcshatás nélküli inzulinszint biztosítása. Az elhúzódó hatást az inzulinmolekulához adott segédanyagokkal (cink, protamin), illetve molekulaszerkezeti módosításokkal érik el (inzulinalógok).
Nyújtott hatástartamú humán inzulin (NPH-inzulin)
Az első tartós hatású (cink-protamin) inzulint Hagedorn 1936-ban fejlesztette ki. Protamin nevű fehérje és cink hozzáadásával sikerült a felszívódást elhúzódóvá, a hatást tartósabbá tenni (NPH = neutrális protamin Hagedorn szerint készítve). Az NPH-inzulinok hatáskezdete 2-3 órára tehető, hatásmaximumuk 6-8 óra, hatástartamuk 13-14 óra.
Hosszú hatástartamú inzulinanalógok
Kifejlesztésük célja a humán inzulinoknál hosszabb hatástartam, valamint az egyenletesebb, csúcshatás nélküli inzulinprofil elérése volt. Ennek révén kevesebb szúrással kiszámíthatóbb a vércukorcsökkentés.
Az inzulinterápia legfontosabb mellékhatása a hipoglikémia, amely az életminőség romlása mellett szív- és érrendszeri rizikót is hordoz. A hosszú hatástartamú inzulinanalógok ritkábban okoznak hipoglikémiát, mint az NPH-inzulin, és ennek főként az éjjeli hipoglikémiák mérséklésében van nagy jelentősége. Első generációs képviselőjük a glargin és a detemir.
Újabb fejlesztés eredménye a hosszú hatástartamú inzulinanalógok második generációs képviselője, a degludek és a glargin 300 E/ml. Ezek alkalmazása tovább csökkentette a hipoglikémiás rosszullétek veszélyét, egyúttal rugalmasabbá tette az injekciózás időpontját.
A degludek jellemzője az elnyújtott, 42 órás hatástartam és a rendkívül egyenletes hatás, ami egyenletes, kiugrások nélküli vércukorszintet biztosít. Az injekciózás kezdete után 2-4 nap alatt állandósul a degludek vérszintje – ilyenkor az sem okoz gondot, ha alkalmanként az inzulint pár órával előbb vagy később adjuk be.
Gyárilag előkevert készítmények
Az előkevert, úgynevezett premix készítmények az eltérő hatástartamú inzulinok meghatározott arányú keverékei. Előnyük, hogy egy injekcióval lehet a kettőt a szervezetbe juttatni, csökkentve az injekció helyén esetlegesen kialakuló szövődményeket.
Újabb fejlesztés a bázisinzulinnak más típusú vércukorcsökkentőkkel való fix kombinációja. Bázisinzulinként degludeket, illetve glargint tartalmaznak, a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében van szerepük. A két komponens egyidejű adása erősíti egymás hatását, ami erőteljesebb anyagcserejavulást eredményez, mint az összetevők külön-külön.
A szerző kommentárja
Az inzulinadagolás eszközeinek fejlesztése szintén sikertörténet – azt a célt szem előtt tartva, hogy a vércukorszint a normálist minél inkább megközelítse, ugyanakkor a kezelés rugalmasan alkalmazkodjon a munka, étkezés, szabadidős tevékenységek szükségletéhez a hipoglikémia kockázata nélkül.
Az ember inzulintermelése két fő részre bontható: az anyagcsere-folyamatok állandó cukorigényét biztosítandó rövid időközönként a hasnyálmirigy inzulint juttat a vérbe (bázisinzulin), étkezéskor a megemelkedő cukorszint hatására pluszinzulin választódik ki (bólusinzulin), amíg a cukorszint vissza nem áll a normális szintre. Az inzulinérzékenység egyénenként változhat, hormonális hatások, a mozgás vércukoremelő, illetve -csökkentő hatása, a frontok, napszakok, betegségek befolyásolják – a finoman hangolt szabályozórendszer azonban biztosítja az állandó vércukorszintet a megfelelő mennyiségű inzulin vérbe juttatásával.
Az inzulinkezelés során igyekszünk modellezni a fent leírt rendszert. A nap folyamán a penes kezelésnél hosszú hatású bázisinzulin biztosítja az alapinzulinszintet, a gyors, ultragyors (bólus)inzulint az étkezéskor elfogyasztott szénhidrát mennyiségéhez igazítva adjuk.
Ugyanez az elve az inzulinpumpának is, azzal a különbséggel, hogy az alapszükségletet folyamatosan, automatikusan adagolt kis mennyiségű ultragyors inzulinnal biztosítja. A pumpa programozásakor számos tényező figyelembe vehető, a kezelés egyénre szabható. Az étkezéshez adott bólust (ugyanabból az inzulinból) itt is kalkulálni kell az étkezés szénhidráttartalma alapján, a pumpa programja ehhez is segítséget kínál.
Mind a penes, mind az inzulinpumpás adagolást elképesztő ütemben megjelenő okos és egyre okosabb vércukormérők, számítógépes, mobilos alkalmazások teszik egyre megbízhatóbbá és kényelmesebbé.
A XXI. század Néhány fejlesztési iránya
Az inzulinpumpa cukormérő szenzorral már ma is összeköthető. Egyelőre „csak” riaszt túl magas vagy túl alacsony értékeknél, de egyetlen lépés kell, hogy a kör záruljon, s a mért érték legyen a pumpa irányítója – ez a mesterséges hasnyálmirigy. Megvalósulása elsősorban a megfelelő algoritmusok kidolgozásának függvénye.
A kétféle hormont (inzulint és glükagont) tartalmazó (duális) inzulinpumpák fejlesztésének célja az akár életveszélyes hipoglikémiák megelőzése. Ha a vércukormérő veszélyesen alacsony cukorszintet mér, az adagolt glükagon a májban megindítja a tárolt keményítő (glikogén) lebontását és a felszabaduló glükóz megemeli a vércukorszintet.
Folynak vizsgálatok a béta-sejtek pusztulását okozó hibás génszakaszok „cseréjére is” – még kezdeti eredmények vannak, de talán egyszer valóban meggyógyítható lesz az inzulinfüggő diabétesz.
Azt hiszem, „nagy időknek” leszünk még tanúi ezen a téren is.
Szabó Zsuzsa
