Az inzulinterápia 76 éves története
Az 1997/5–6. számban megjelent cikket Robert Tattersall, az orvostudományok doktora, az Orvosok Királyi Kollégiumának tagja, az University Hospital Nottingham (Egyesült Királyság) diabetológiai professzora írta, és az International Diabetes Federation – Bulletin 1996/4-es számából József Attila fordította.
„A hormontestecskék története – annak összes leágazásával együtt – a biomedika történetének meglepően nagy szakaszát foglalja magában. Ez a történet a diabetes mellitus ősi orvosi leírásával kezdődik és tart egészen az inzulingén ivartalan szaporításáig. Bámulatos, hogy milyen sok elméleti és gyakorlati eredményt értek el a kutatók ezen a téren, amelyek a biológia egyéb területein is előrehaladást jelentettek.” (J. Tepperman)
A diabétesz és a hasnyálmirigy kapcsolata
1850 óta – főleg Claude Bernard (1813–1878) munkája nyomán – a cukorbetegséget egy májgyulladásos vagy idegi alapú betegségnek tartották. Ez a nézet éles fordulatot vett 1889-ben, amikor Oskar Minkowski (1858–1931) egy szaklapban, a Lancetben kifejtette, hogy „a hasnyálmirigy eltávolítása magát a diabéteszt idézi elő, annak megszokott tüneteivel együtt.” Minkowski úgy gondolta, hogy a hasnyálmirigy szénhidrát-anyagcserét szabályozó, belső kiválasztású anyagot termel. Minkowski elméletét egy év leforgása alatt több ízben megerősítették. 1895-ben Edward Schafer fiziológus a következőket írta: „Az egyetlen tény, ami biztosnak tűnik azzal kapcsolatban, hogy a hasnyálmirigy megelőzi a cukor túlzott termelődését a szervezetben, a következő: Ezen hatást egy bizonyos belső elválasztású anyag fejti ki, amit a mirigy és valószínűleg a belső véredénytestecskék termelnek. Továbbá ez a belső kiválasztású anyag alapvetően módosítja a szövetek szénhidrát-anyagcseréjét.”
Az „inzulin” kifejezést J. de Mayer vezette be 1909-ben, majd 1916-tól Schafer révén újból használatba került. 1891 és 1915 között kísérleteket végeztek a hasnyálmiriggyel, amelyek során táplálás és injekciózás révén ingerelték azt. Ezek azonban megismételhető pozitív eredményeket nem hoztak. Viszont 1920 táján a legtöbb belgyógyász és fiziológus már úgy vélte, hogy a végzetes fiatalkori cukorbetegség oka az inzulin hiánya – de az állati eredetű szervekkel, szövetekkel, mirigyekkel végzett gyógykezelés hibái, a hasnyálmirigy-károsodás boncolással történő sikertelen felkutatása és a feltételezés, miszerint az emberi diabétesz és a kutyák hasnyálmirigyének szándékos kiirtása különböznek egymástól, nagyon elbátortalanították a szakembereket. Mivel nem sikerült a hasnyálmirigy hormonját vegytisztán előállítani, vagy egy hatásos gyógyszert kifejleszteni, az orvosok figyelme átterelődött a „koplaltató” kezelésre.
Toronto-kivonat
Nicholas Paulesco (1869–1931) román orvos-fiziológus 1921-ben kivonta a hasnyálmirigyből a pankreatint, amellyel cukorbeteg kutyák vércukrát csökkentették. Ezekről az eseményekről Michael Bliss számolt be Az inzulin felfedezése című csodálatos könyvében. Az úgynevezett Toronto-kivonattal (Banting és Best állította elő) 1922-ben hajtották végre az első emberkísérletet: 15 ml „sűrű barna folyadékot” fecskendeztek a 14 éves Leonard Thompson csípőjébe. Az első klinikai eredmények a Kanadai Orvosi Kamara folyóiratának 1922. márciusi számában kerültek a nyilvánosság elé. Hét esetről számoltak be a szerzők, de csak Thompson kezelését részletezték. Az orvosok az alábbi következtetésre jutottak: „A vércukor értéke szemmel láthatóan csökkenthető, akár normális értékekre is, az aceton kiszorítható a vizeletből, a páciensek állapotában pedig egyértelmű javulás figyelhető meg, amit ők maguk jó közérzetként és életkedvként jellemeztek.”
Végiggondolva a 30 évig tartó kezdeti sikertelenségeket – 1889-től kezdődően – nem meglepő, hogy a közvélemény kételkedve fogadta ezeket a megfigyeléseket, főleg Európában. A tudományos akadémia mégis engedélyt adott az Amerikai Orvosok Társaságának 1922. május 3-ai összejövetelén az ismeretek alkalmazására, ahol McLeodot és az általa bemutatott eredményeket lelkes éljenzés fogadta.
A hírek gyorsan terjednek
Az amerikai belgyógyászok 1922 júliusában és augusztusában alkalmazták először az inzulint, s tapasztalataikat egy évvel később az anyagcsere-kutatók folyóiratának különszámában publikálták.
Elcsépelt közhely, hogy egyetlen kép többet mond szavak ezreinél, de aki látta a terápiát megelőző és az azt követő fényképeket az Amerikai Orvosi Kamara folyóiratának 1923-as számában, az nem vonhatta kétségbe, hogy a Toronto-kivonat beváltotta a hozzá fűzött reményeket. Ralph Major páciense 6,8 kg volt 3 éves korában – ahogy a híres-hírhedt fényképen édesanyja karjaiban látható. Hathetes inzulinkezelés után a súlya felszökött 13,6 kg-ra.
Ahhoz képest, hogy sem fax, sem e-mail nem létezett akkoriban, az inzulin felfedezéséről szóló hírek meglepően gyorsan terjedtek. Hetényi ezt a korabeli nemzetközi orvosi lapok érdemének tartotta, hozzátéve, hogy az amerikai, brit, francia és német folyóiratok minden külföldi orvoskonferenciáról tájékoztatták olvasóikat, továbbá, hogy más lapok írásairól kivonatokat is leközöltek. 1922-ben még csak 19 referencia létezett a szakirodalomban az inzulinról, 1923-ban már 320, 1924 első felében pedig 317. Miután számos sikertelen próbát tettek arra, hogy szájon, végbélen, vastagbélen át, illetve a bőr alá adják az inzulint, a szakembereknek be kellett látniuk, hogy a hatóanyag csak fecskendezve hatásos. Eliot Joslin számára ez nagy jutalmat jelentett, hiszen „a múltbeli hasztalan hasnyálmirigy-preparációk nem kívántak felügyeletet, az inzulin pedig csakis azért dolgozik a szervezetben, mert hatékony.” Egy másik alkalommal Joslin a következőket mondta: „Az inzulin elsősorban a bölcsek és nem az ostobák gyógyszere, legyenek azok akár páciensek, akár orvosok.” A hipoglikémiát nem tartották veszélyesnek, ugyanis hittek a már megszokott tünetek rendezett lefolyásában, ami időt hagyott a páciensnek, hogy reagáljon.
Lehet-e cukor a vizeletben?
Egy brit belgyógyász ekképpen írt tipikus nézetéről 1925-ben: „Az úgynevezett ’hipoglikémiás reakciók’ látszólag ritkák és az irodalomban nem játszanak nagy szerepet. Ha kis inzulindózisokkal kezdjük a terápiát, s csak fokozatosan növeljük azt, jelentősebb tünetek nem jelentkezhetnek.”
Az inzulin első klinikai alkalmazását követő évtized két legkritikusabb kérdése volt: „Vajon ehetnek-e a cukorbetegek amennyit csak akarnak, és legyen a terápia célja a biokémiai normalitás, azaz a glukóz teljes kiszorítása a vizeletből?” A legtöbb brit és amerikai orvos fontosnak tartotta, hogy a vércukor mindig normál értékek között mozogjon, mert úgy vélték, hogy ez pihenteti a hasnyálmirigysejteket, amelyek ezáltal regenerálódhatnak. Tankönyvének 1928-as kiadásában Joslin az alábbiakat írta: „Néhány, a cukorbetegség kezelésében jártas belgyógyász nemcsak hogy megtűri, de még helyesli is a cukorvizelést. Akár 20 mg-nyi glukózt is megtűrnek a vizeletben, s mindezt készakarva teszik. Az ilyen kezelési terveket csak ellenezni tudom. Cukorbeteg gyermekek sikeres kezelése a cukormentes vizeletre épül. Ha cukor jelenik meg a vizeletben, annak súlyos következményei lehetnek.”
Az itt említett következmények alatt nem a hajszálerek komplikációit kell érteni, amelyek csak a kifejlett cukorbetegségnél léphetnek fel. Anélkül, hogy ismerte volna a komplikációkat, amelyek egy diabéteszesre leselkednek, Joslin ezt írta 1927-ben egy körzeti orvosnak: „Köztudott, hogy hajdanán átlag egy évet éltek meg a cukorbeteg gyerekek, de ma úgy tűnik, hogy korlátlan ideig is elélhetnek.”
Tolstoi „szabadsága”
Ekkor fiegyeltek fel először arra, hogy az inzulin a gyerekkori cukorbetegséget akut, végzetes rendellenességből krónikus betegséggé változtatta – igaz, ez szövődményeket is hozott magával. 1925 és 1935 között sok belgyógyász enyhített a diéták feltételein, de a gyakori kontrollt továbbra is elengedhetetlennek tartották. A legradikálisabb irányzatot Stolte Boroszlóban, Lichtenstein Stockholmban, Edward Tolstoi pedig – akinek köszönhetően ez a felfogás hírhedtté vált – New Yorkban mutatta be. Tolstoi az Allen–Joslin-iskola követőjeként kezdte pályafutását. Allen és Joslin „célja az volt, hogy a vércukor értékét normalizálják, a vizeletben pedig kiküszöböljék a cukor jelenlétét”. A haladóbb nézetekre Tolstoi 1936-ban figyelt fel. Ekkor kezdte alkalmazni a nem sokkal azelőtt bemutatott protamininzulint, s felismerte, hogy ha a vizeletet abszolút cukormentesen próbálják tartani, akkor minden előzetes figyelmeztetés nélkül hipoglikémiák lépnek fel. Tolstoi ezután már azt tanácsolta pácienseinek, hogy naponta egyszer adjanak maguknak inzulint, egyenek, amit csak akarnak, és ne aggódjanak, ha panaszmentesek. Ennek az elméletnek az volt az előnye, hogy sikerült elkerülni a Joslin betegeit annyira kínzó pszichológiai problémákat. Tolstoi állította, hogy Joslin páciensei „egyáltalán nem élvezhetik életüket és olyan szabadnak sem mondhatják magukat, mint az átlag”.
1945 és 1950 között egyre gyakrabban fordult elő a retinopátia, vagyis a látóideghártya megbetegedése, mindenekelőtt a fiatal cukorbetegek körében. 1950-ben Joslin csapata egy lapban 50 személyről számolt be, akik 1924 előtt lettek cukorbetegek, s akiknek egyharmada 35 éves kora táján halt meg. A túlélők között „a magas vérnyomás, a vesezavarok és a fehérjevizelés vészjósló jeleire” figyeltek fel. Tolstoi szerint ez azt bizonyította, hogy Joslin kémiaikontroll-elmélete nemcsak pszichológiailag volt káros, de hiábavaló is volt.
Szigorúan vagy lazán?
A gyakorlat azt mutatta, hogy sok beteg átlagon aluli kontrollban részesült, függetlenül attól, hogy kezelőorvosaik milyen nézeteket vallottak. Allen az alábbiakat panaszolta el: „Az esetek túlnyomó részét tekintve, az Egyesült Államokban nincs valódi kontroll. Más országokban ez az arány még ennél is kisebb. A feltételezés, miszerint ennek a jelenségnek a páciensek közönye és felelőtlensége a fő oka, teljesen megalapozott. Legtöbbjüket mégis a belgyógyászok viselkedése és személyisége befolyásolja. A kellő képzéssel nem rendelkező orvosok hajlamosak arra, hogy a diabétesz kezelését egészen »lazán« vegyék…”
Az 1960-as évek közepére az összes belgyógyász egyetértett abban, hogy a jó kontroll csakis a beteg hasznát szolgálhatja. A kontroll szót mégis eltérően értelmezték az orvosok és a betegek is – s teszik ezt mind a mai napig. Feudtner mutatott rá arra a tényre, hogy az orvos és az egyén kölcsönös kapcsolatát egy átfogóbb, általánosabb terv formálja. Ez a cukorbetegek önállóságát az orvosi tekintéllyel állítja szembe, a jelen kényelmét az egészséges jövő elé helyezi, az esetleges visszaeséseket pedig vagy irányíthatatlan biológiai végzetnek, vagy burkolt morális kudarcnak tekinti.
1976-ig egyetlen eszköz segítette csak a diabéteszesek önkontrollját: a vizeletteszt. S amit az orvosok még ezen kívül tehettek, az a találomra végzett vércukormérés és a kórházba való beutalás volt. Valójában hosszú időnek kellett eltelnie, míg az orvosok felismerték, hogy a biokémiai tesztek kiértékelésénél többre kell törekedniük, ha ezeken az embereken tényleg segíteni akarnak.
A Somogyi-effektus
A páciensek egyik – az 1920-as évek óta nyilvánvaló – problémáját Hugh MacLean foglalta össze 1927-ben. A szervezet rendelkezik egy olyan mechanizmussal, amely az inzulintermelést szabályozza, annak megfelelően, hogy a szövetek mennyit igényelnek egy adott időben. Az inzulin mennyisége sok tényezőtől függ és a körülmények hatására állandóan változik. Igaz, már biztosítani tudjuk a szükséges inzulint, eddigi ismereteink alapján azonban a termeléséért felelős – természetes és automatikus – mechanizmus hatásait nem vagyunk képesek reprodukálni.
Feltételezzük, hogy egy beteg részesülhetett a szükséges képzésben. Az akkoriban hozzáférhető inzulinok és az ellenőrzési eljárások mégsem tették lehetővé, hogy a szervezet inzulinszállításának fiziológiai sémáit teljesen utánozzák. Sajátos probléma volt, hogy a páciensek vagy hipóztak az éjszaka során, vagy magas vércukorral ébredtek. Somogyi immáron klasszikussá vált 1959-es írása alapján a magas éhgyomri vércukrot egy éjszakai hipoglikémiának tudták be és Somogyi-effektusnak nevezték. Általában elismerték, főleg az USA-ban, hogy a kora reggeli hipoglikémia egyfajta „visszaütés”, ami az esti inzulindózis csökkentésével küszöbölhető ki.
Eltekintve a protamin-cink inzulin 1936-os, az NPH-inzulin (Neutral Protamine Hagedorn) 1946-os és a rövid, középhosszú, valamint hosszú hatású inzulinoknak az 1950-es évek elején való bemutatásától – a diabétesz kezelésében semmilyen nagyobb változás nem történt 1925 és 1970 között.
Az inzulinpumpa lehetősége
Ezzel szemben elméleti téren nagy változások zajlottak le: Berson és Yallow 1956-ban bemutatta az inzulin immunpróbáját, ugyanezen évben Sanger meghatározta a molekula aminosavsorrendjét, 1972-ben pedig Hodgkin számolt be a 3-D szerkezetről. 1967-ben Steiner felfedezte a proinzulint. A gélfiltrációval és ioncserés elemzéssel finomított inzulin nagy ösztönzést adott a Novo cégnek, hogy kifejlesszen egy nagy tisztaságú sertésinzulint.
Az 1970-es évek során jelentős technológiai fejlődés zajlott: inzulin-infúziós technikákkal bebizonyították, hogy a „legtörékenyebb” cukorbeteg vércukorértékeit is folyamatosan alacsonyan lehet tartani. Ennek csúcspontja a biosztátor, avagy egy mesterséges béta-sejt volt, amely állandóan mérte a vércukrot, s egy komputer segítségével adagolta a megfelelő mennyiségű inzulint vagy glükózt, hogy ez utóbbi értéke az előre megállapított határok között maradjon. Az ilyen berendezések miniatürizálásának és beültetésének célja bizonytalan volt, ugyanis egy megfelelő glükózérzékelőt nem sikerült kifejleszteniük a tudósoknak. A legtöbb, amit jelenleg tehetünk, az otthoni glükométerrel történő ellenőrzés. Ez a technika sajnálatos módon 15 évet késett a kifejlesztés mögött. A nyílt körű, folyamatosan bőr alá adott inzulinfúzió nagyon ígéretesnek mutatkozott az 1980-as évek vége táján, de a vele járó költségek és a kényelmetlenség a módszer elterjedését korlátozták. Az „inzulinpumpák” tízszer annyi anyagcsere-kisiklást okoztak – a becslések szerint –, mint a hagyományos terápiák. Így ez a berendezés csak nagyon motivált pácienseknél válhat be.
Oktatás, pszichológiai segítség
Az egyre tisztább állati inzulinokat 1922 óta folyamatosan használták és igencsak megfelelőnek bizonyultak. A humán inzulin 1979-ben kezdődő, rekombináns DNS-technológiával történő kereskedelmi előállítása nem hozott látványos klinikai előrelépéseket. Az pedig egészen megrendítő, ha arra gondolunk, hogy sok országban az esetek negyedében szerezhető csak be az inzulin. Úgy tűnik, hogy az elmúlt 20 év során az orvostudomány felismerte, hogy egy komoly technikai „masina” nem fogja megoldani azokat a problémákat, amelyekkel az 1-es típusú cukorbetegek szembesülnek.
Az oktatás és a pszichológiai segítség jelentőségére újra felfigyeltek, az ezen a téren specializálódott nővérek és nővéroktatók pedig egyre többet tesznek a hiányok pótlásáért. Az inzulinpenek sokkal kényelmesebbé tették az inzulinos kezelést, és sok beteget meggyőztek, hogy térjenek át a jóval rugalmasabb életmódra. Bízzunk abban, hogy 2021-ben egy inzulindependens diabéteszesnek sem kell megismételni annak a sorstársnak a szavait, aki már 50 évvel ezelőtt használta az inzulint, s tapasztalatairól így írt: „Törékeny cukorbeteg vagyok. Minden egyes orvos, akivel eddig konzultáltam, megpróbált javítani a kezelésemen. Nekem ez csak nehézségeket okozott, így hamar feladták. Nem vagyok megelégedve a mostani állapotokkal.”
Robert Tattersall
