A magas vérnyomás kronoterápiája
„Nem elegendő a megfelelő gyógyszert a megfelelő helyre eljuttatni, hanem az is szükséges, hogy ez megfelelő időben történjék.” – Dr. Patricia J. DeCoursey
Mi is az a kronobiológia?
A szervezet a belső biológiai egyensúlyának megőrzésére, stabilizálására törekszik a homeosztázis elmélete szerint. Ebből következne, hogy a különböző kórállapotok kockázata, intenzitása egy adott időszakban állandó. Azonban egy élő szervezet működése és betegségeinek fellépése számos esetben egy sajátos, ismétlődő biológiai ritmust mutat, melyet egy teljes körforgás időtartamával jellemezhetünk. Amennyiben ez az időtartam egy napnak, azaz 24 órának felel meg, cirkadián ritmusról beszélünk. E ritmusok fellelhetők mindenütt a természetben, az egysejtűektől kezdve az állat- és növényvilág többsejtű szervezeteiig. Jól járó biológiai óra szabályozza a madarak őszi vonulását, egyes állatok téli álmát vagy a virágok napszakonkénti nyitási és záródási időpontját. A belső órának tekintett rendszer igen bonyolult biológiai részfolyamatok, részletritmusok összeszerveződéséből áll, melyek különböző élettani és pszichológiai funkciókat vezérelnek. Az ehhez szükséges információt a gének tartalmazzák. Számos szervezet, így az ember napi órarendjének, cirkadián ritmusának alapvető meghatározója az éjszaka és nappal, azaz az alvás-ébrenlét ritmikus változása. A legtöbb ember az éjszakai alvás után reggel kel fel. Az éjszakai műszakban dolgozók általában napközben pihennek, ezért a belső órájuk átállítódik, a cirkadián ritmusuk eltolódik, megfelelve a tényleges alvási-ébrenléti szokásaiknak. A kronobiológia ezekkel a biológiai ritmusokkal és létrejöttük mechanizmusával foglalkozik. Szervezetünk belső órájának működését az utóbbi időben behatóan tanulmányozták, mert igen sok gyakorlati vonatkozása van, s ezeket az ismereteket eredményesen alkalmazni tudjuk az egyes betegségek okainak a feltárásában, valamint a gyógyításban. A kronobiológiai kutatások eredményeként megállapították, hogy pl. az alvási zavarokban szenvedőknél a panaszokat kiváltó ok sok esetben a belső óra járásának a rendellenessége, a ritmus elhangolódása. A pihentető alvás hiánya aztán balesetek okozója lehet a közlekedésben vagy a munkahelyen, de növeli a magas vérnyomás megjelenésének a valószínűségét is. A biológiai óránk átmeneti zavarával magyarázható közvetett módon a közismert tavaszi fáradtság vagy a hosszú repülőutak (pl. az Atlanti-óceán átrepülése) során fellépő időeltolódásból eredő panaszok jelentkezése is, és bizonyos idő eltelte szükséges ahhoz, amíg a szervezetünk alkalmazkodik az új körülményekhez. Németországban egy földalatti kísérleti laboratóriumban önként vállalkozókat vizsgáltak. A laboratórium ablak nélküli szobáiban óra és rádió vagy egyéb hírforrás nélkül 4-6 hétig tartózkodtak a kísérleti alanyok anélkül, hogy bármilyen értesülésük lehetett volna a tényleges időről. A szokásos napi tevékenységüket (ébrenlét, munka, pihenés, alvás, étkezés stb.) saját belátásuk szerint kellett beosztaniuk. A megfigyelésekből és a mérésekből a vizsgálat vezetői azt a következtetést vonták le, hogy a kísérleti alanyok napja átlagban 25 órás volt, biológiai órájuk tehát egy órát késett. A 24 órás naphoz való idomulást külső tényezők közvetítik, amelyek közül a legfontosabb a napfény. A szem recehártyájában található fotoreceptorok értesítik az agyban található két speciális területet (az ún. szuprachiazmatikus gócokat) a világossági viszonyokról. Ezen agyi területek indítják el a melatonin nevű hormon kiválasztását, amely a 24 órás ritmus vegyi meghatározója. A napi életritmusunkat azonban olyan egyéb tényezők is befolyásolják, mint az étkezések időpontja, a szociális tevékenységek vagy a munka és a pihenés fázisai.
Szervezetünk kronobiológiája
Az ébrenlét és az alvás ciklusai mellett szervezetünk egyéb folyamatai is napi ritmus szerint változnak. A különböző biológiai, élettani paramétereket csúcspontok és mélypontok napi, reprodukálható változása jellemzi. A testhőmérséklet pl. reggel alacsonyabb, mint este, a gyomorsav főleg este és éjszaka választódik ki nagyobb mennyiségben, kora reggel nő a vérnyomás a leggyorsabban. A nők éjszaka gyakrabban szülnek, mint nappal. Ritmikusan történik a szervek vérellátása, működése is. Ezek hátterében két, a szervezetünkben zajló élettani folyamatokat nagyban befolyásoló szabályozó rendszerünk ciklikus működése perdöntő. Az egyik a vegetatív idegrendszer, melynek szimpatikus ága a nappali időszakban, a paraszimpatikus része az éjszakai időszakban vezérli szervezetünket. A másik a hormonális szabályozó rendszerünk, amely szintén meghatározott napi ciklikusságot mutat. Éjszaka, elalvás után éri el a csúcspontját az egyik mellékpajzsmirigy hormon (kalcitonin), majd alvás során később, az éjszaka második felében emelkedik maximumára az agyalapi mirigyből származó pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH), a mellékvesekéreg-stimuláló hormon (ACTH), a nemi stimuláló hormonok (FSH és LH), a növekedési hormon, a prolaktin vagy a már korábban említett melatonin. Számos – a keringés és vérnyomás szabályozásában is fontos szerepet játszó – hormon, biológiai anyag csúcskoncentrációja a hajnali, kora reggeli órákban jelentkezik, pl. plazmakortizol, mellékvesevelő hormonok (katekolaminok), reninaktivitás, angiotenzin, aldoszteron. Érdekes, hogy ugyancsak a kora reggeli időszakra tehető a vér viszkozitásának és a véralvadásban fontos szerepet játszó vérlemezkék (trombociták) összecsapzódási hajlamának fokozódása is, ami a keringésszabályozás vegetatív és hormonális reggeli változásaival együtt bizonyos szív- és érrendszeri betegségek előfordulásának esélyét jelentősen megnöveli a hajnali-kora délelőtti napszakban. A délutáni időszakra tehető a vérzsírok (koleszterin és triglicerid), illetve az inzulinszint tetőzése. Mindez visszatükröződik a szervezet egészének a működésében, s ahogy már utaltunk rá, bizonyos betegségek időbeni jelentkezése viszonylag jól meghatározható napszaki ritmust mutat. Az epeköves görcs, a fekélybetegség vagy a nyelőcső savas refluxa okozta panaszok, a köszvényes roham főként éjszaka jelentkeznek. Ugyancsak éjszaka, de időben kissé később okoz fulladást a szívelégtelenség, jelentkezik az akut tüdővizenyő, még később az asztmás roham, illetve kora hajnalban a migrénes fejfájás. Nemzetközi vizsgálatok bizonyítják, hogy a szívizominfarktus, angina pectoris, a hirtelen szívhalál, a súlyos kamrai ritmuszavarok, hipertóniás sürgősségi esetek, stroke jelentkezése reggeli csúcsponttal, 6–12 óra között a leggyakoribb. Több mint 66 000 akut szívinfarktuson átesett beteg adatainak elemzése alapján azt találták, hogy a szívroham kockázata reggel 6 óra és dél között 40 százalékkal nagyobb, mint más napszakban. Ugyanebben a vizsgálatban több mint 19 000 eset alapján a hirtelen szívhalál gyakoriságának 29 százalékos emelkedését észlelték a kora reggeli órákban. Több mint 10 000 eset adatait figyelembe véve pedig azt mondhatjuk, hogy az akut stroke kockázata 49 százalékkal nő reggel 6 óra és dél között.
Kronoterápia
Ma már azt is tudjuk, hogy egyes betegségek lefolyását, valamint a gyógyulás folyamatát befolyásolni lehet a biológiai óra ritmusának a figyelembevételével, illetve ütemének szabályozásával, sőt a kronobiológusok azt is megállapították, hogy egyes betegségek gyógyítása is eredményesebb, ha a gyógymód az élettani funkciók természetes ritmusához igazodik. Ezekkel a kérdésekkel foglalkozik a kronoterápia, amelynek tehát a célja a kezelés hozzáigazítása a betegség ritmusához. Elméletileg az optimális kezelés akkor a legvalószínűbb, ha a megfelelő mennyiségű gyógyszer a legalkalmasabb időpontban jut a célszervbe. Ugyanakkor a gyógyszer-mellékhatások veszélyét úgy lehet minimalizálni, ha a beteg nem kap gyógyszert akkor, amikor nincs szüksége rá. Számos gyógyszer farmakokinetikai („amit a szervezet tesz a gyógyszerrel”) és farmakodinamikai („amit a gyógyszer tesz a szervezettel”) tulajdonságaiban jól kimutatható a napi ingadozás. Az egyik legkorábbi kronofarmakológiai témájú közlemény a német Björn Lemmer nevéhez fűződik, aki 1994-ben több mint száz olyan gyógyszert sorolt fel, amelyek koncentrációjában és hatásában jelentős ingadozás figyelhető meg 24 órán belül. Ezek között számos, a szív- és érrendszerre ható gyógyszer is szerepel. Nézzünk néhány példát ezek közül.
A szív-érrendszeri betegségek megelőzésére alkalmazott 100 mg dózisú aszpirin a legmagasabb terápiás szérumszintjét kb. 3,5–4 órával a bevételét követően éri el, mely ezután fokozatosan csökken a nap további részében. Ezért a reggel szedett aszpirin szérumszintje nem esik egybe a thromboemboliás szív-érrendszeri kórképek leggyakoribb reggeli előfordulásával, s pont éjjel és kora reggel a legalacsonyabb a védő hatása, amikor a fizikai tevékenység hiánya egyébként is tovább fokozza a vérlemezkék növekvő összetapadási képességét. Az aszpirint este 21-22 óra körül adva, bár reggelig lezajlik a csúcshatása, antiaggregációs hatásának irreverzíbilis volta miatt még mindig jobban érvényesül a védő hatása! Ráadásul vizsgálatok bizonyítják, hogy az este alkalmazott aszpirinterápiának vérnyomáscsökkentő hatása is van, szemben a reggel adottal, mivel bizonyos hormonok hajnali vérnyomásemelő hatása mérséklődik.
A koleszterin bioszintézisének cirkadián ritmusára az jellemző, hogy a májbeli koleszterinképződés nagyobb fokú az esti órákban, még koplalás esetén is. Ezért a koleszterin termelődését gátló statinok esti alkalmazásával nagyobb mértékben csökkenthető a szérum koleszterinszintje, mint azonos reggeli dózissal. Ezáltal nem csak a vérzsírok csökkenthetők eredményesebben, hanem a szív- és érrendszeri események előfordulási aránya is. Ezért a jelenleg forgalomban lévő statinok többségénél azt ajánlják, hogy a gyógyszer bevételére az esti étkezés és lefekvés között kerüljön sor.
A vérnyomás időszakos változásai
Ismert, hogy vérnyomásunk nem állandó a nap 24 órájában, hanem cirkadián (napi, 24 órás) ritmus szerint változik.
Az egyébként egészséges, nem hipertóniás egyének vérnyomása az alábbiak szerint változik egy optimálisnak mondható napirend esetén: Legalacsonyabb a vérnyomás éjszaka alvás alatt, mélypontja hajnali 3 óra körül regisztrálható. A cirkadián vérnyomásritmuson belül a legmagasabb érték délelőtt 10 óra körül mérhető. Hajnali 3 és délelőtt 10 óra között a vérnyomás folyamatosan, de nem egyenletesen emelkedik, ugyanis reggel kevéssel ébredés előtt (6 óra körül) egy extra vérnyomáshullám erre rárakódik, és kb. 2–4 órán át tart. Majd napközben a vérnyomás csökken, de késő délután (17–18 óra) ismét jelentkezik egy, a reggelinél kisebb mértékű és rövidebb időtartamú hullám. Ezek alapján azt mondhatjuk, hogy normális vérnyomású egyénekben az átlag vérnyomás nappal magasabb, éjjel pedig alacsonyabb, s a különbség 10-20 százaléknyi. Ezt a természetes jelenséget diurnális vagy napszaki vérnyomás-ingadozásnak hívjuk.
A vérnyomás kora reggeli emelkedése számos tényezőnek tulajdonítható. Ezek közül kiemelhetők a vegetatív idegrendszeri és hormonális cirkadián változások hatásai. Az ébredés időpontja körül emelkedik meg több hormon szintje, és fokozódik a fizikai aktivitás is. Mindhárom tényező növeli az érfali tónust, a szívizom kontraktilitását (összehúzódó képességét) és a szívfrekvenciát. Itt megjegyezzük, hogy az éjszakai alacsonyabb vérnyomástartományból rövid idő alatt, gyorsan emelkedő reggeli vérnyomáshullám meredeksége és nagysága nagyban meghatározza a kora reggeli szív- és érrendszeri események kockázatát!
Mint láthatjuk, a vérnyomás napszaki változékonysága élettani folyamatok által befolyásolt, bizonyos mértékig veleszületett lehet, de lényeges meghatározója a fizikai és szellemi aktivitásunk is. Ez utóbbiak szerepéről, sőt a munka jellege és a vérnyomás összefüggéseiről már az 50-es években nagyon szemléletesen számolt be önmegfigyelései alapján neves írónk is, Németh László „Levelek a hipertóniáról” című művében. Fontos befolyásoló tényezők lehetnek bizonyos élvezeti cikkek is, pl. az alkohol, a koffein, a dohányzás vagy az étkezés, emésztés, továbbá a külső hőmérséklet. Étkezések után gyakran megfigyelhető a diasztolés vérnyomás csökkenése, a szívfrekvencia megemelkedése.
Hogyan kell diagnosztizálni a hipertóniát?
A 24 óra alatti vérnyomás-változékonyság ismerete ellenére a napi klinikai gyakorlatban annak megállapítása, hogy valaki normotenziós vagy hipertóniás, még mindig a nap valamely szakában történő egyszeri, jobb esetben néhányszori vérnyomásmérésen alapul. Ez a gyakorlat nemcsak a természetes napi vérnyomás-ingadozás miatt veszélyes, hanem az orvosi környezetben fellépő izgalmi reakció miatt is, mely akár kifejezett vérnyomás-emelkedést okozhat. Az arra fogékony egyénekben ugyanis az orvosi vizsgálat okozta stressz akár 50 Hgmm-nél is több átmeneti vérnyomás-emelkedést válthat ki. Ez az ún. „fehérköpeny”-hipertónia vagy jelenség, attól függően, hogy egyébként normotenziós vagy ismert hipertóniás egyéneknél jelentkezik.
Ezen diagnosztikai problémák kiküszöbölése ismételt, különböző időpontokban végzett otthoni önvérnyomás-mérésekkel és vérnyomásnapló vezetésével, illetve 24 órás ABPM vizsgálattal lehetséges. Ezek sokkal inkább tükrözik a beteg átlagos vérnyomását, mint az orvosi rendelő vagy kórház idegen környezetében végzett egyszeri, eseti mérések. Ráadásul a magas vérnyomás okozta célszervi károsodások előfordulása is jobban megbecsülhető e módszerekkel, mivel ezek valószínűsége annál nagyobb, minél hosszabb ideje áll fenn az emelkedett vérnyomás és az minél inkább érinti az egész 24 órás periódust. Ilyen hipertóniás célszervkárosodást jelző pl. a szív bal kamrai izomtömegének növekedése, a szemfenéki érrajzolat változásai, fehérje megjelenése a vizeletben (ún. mikroalbuminuria).
A legtöbb elsődleges (primer) vagy esszenciális hipertóniában szenvedő beteg ugyanazt a napszaki ritmust mutatja, mint a normotenziósok, vagyis az éjszaka a vérnyomásuk 10-20 százalékkal csökken a nappali átlaghoz képest. Bizonyos esetekben azonban ez a cirkadián ritmus elsimul, vagy akár meg is fordulhat, pl. másodlagos (szekunder) magas vérnyomásban, veseelégtelenségben, szövődményes cukorbetegekben, időskori hipertóniában, toxémiával szövődött terhességben, alvási apnoe szindrómában, de kisebb arányban a szövődménymentes primer hipertóniások között is előfordul.
A megtartott napszaki vérnyomás-ingadozást mutatók a dipperek, a károsodott cirkadián ritmusúak a non-dipperek. Utóbbiak szív- és érrendszeri kockázata fokozottabb, mivel nagyobb a balkamra-tömegük és gyakoribbak az érelmeszesedéses eredetű megbetegedések is, mint a dippereknél. Az idős non-dipperek között bizonyítottan gyakoribbak a tünetekkel kísért és az ún. „néma” agyi keringési zavar okozta károsodások is.
Ugyancsak pozitív összefüggés mutatható ki a 24 órán belüli vérnyomás ingadozása, változékonysága (variabilitása) és a célszervkárodások között, s ez független az átlagos ambuláns vérnyomás vagy az eseti vérnyomás értékétől.
A vérnyomás azonban nem csak rövid távú (egyes mérések közötti) és középtávú (napszaki ingadozás) változékonyságot mutathat, hanem hosszú távút is. Ez az ún. szezonális ingadozás, azaz a vérnyomás általában télen magasabb, mint nyáron.
A hipertónia kronoterápiája
A magas vérnyomás kezelésének hosszú távú célja a szív- és érrendszeri szövődmények megelőzése, a kockázat csökkentése. A 24 órás vérnyomásértékek változékonysága, az éjszakai vérnyomáscsökkenés elmaradása, a reggeli vérnyomáshullám esetenkénti kifejezett jelentkezése is azt jelzi, hogy 24 órára ható vérnyomás-beállításra kell törekednünk. Sok beteg naponta egyszer, reggel, ébredés után veszi be a gyógyszereit. Ezért az ebben az időszakban fennálló vérnyomás annak a gyógyszernek még meglevő hatásától (ún. maradék hatás) függ, melyet a beteg az előző napon vett be. Manapság számos vérnyomáscsökkentő család sokféle tagja áll rendelkezésünkre a gyógyításban. Az ideális vérnyomáscsökkentő gyógyszer ténylegesen és egyenletesen csökkenti a nappali és éjszakai vérnyomást, kivédi a reggeli vérnyomás emelkedést, a 24 órás hatása napi egyszeri adaggal biztosítható, nincs káros hatása, mellékhatása és megfizethető. Ezeknek a kritériumoknak is igen sok készítmény felel meg, mégis jelentős a kezelt, de nem megfelelően beállított vérnyomású betegek aránya. Ráadásul számos esetben különböző hatóanyagok akár többes kombinációját kell alkalmaznunk.
A kronoterápia (a 24 órás vérnyomásritmus gyógyszeres módosítása) célja az, hogy helyreállítsa a kórossá vált cirkadián ritmust és megszüntesse a fokozott vérnyomás-ingadozásokat. A cirkadián vérnyomás-ingadozás azonban különböző belső és külső tényezők miatt egyénileg meghatározott, individuális. Ezért a kezelő orvosnak mindenekelőtt pontos információkra van szüksége, amelyek a beteg méréseiből, vérnyomásnaplójából és megfigyeléseiből származnak elsősorban és nem az egy-két rendelői mérésből. Azaz, a részletes anamnézisfelvétel, a beteg életmódjának, munkabeosztásának, szokásainak, korábbi gyógyszerelésének (dózisok, bevételi időpontok) az ismerete elengedhetetlen. Igen fontos segítség ebben az ABPM vizsgálat eredménye is, a mérési naplóval és a beteggel együtt kielemezve.
Ezek alapján személyre szabott terápiát tudunk kialakítani, melynek során vagy a gyógyszer hatástartamát növeljük (hosszú hatástartamú gyógyszerre történő cserével, esetleg a dózis növelésével vagy gyógyszer-kombinációval), vagy speciális gyógyszerbevételi időpontokat határozunk meg. Természetesen mindig a beteg együttműködésének megőrzésére, fenntartására kell törekedni, melyet a lehető legegyszerűbb gyógyszerelosztás és legkevesebb tabletta biztosít, azonban így is sokszor találkozunk olyan esetekkel, amikor ezt az elvet nem tudjuk érvényesíteni és csak egészen speciális gyógyszerbeállítással tudunk eredményes terápiát kialakítani.
Ha egy tartós hatású vérnyomáscsökkentőt este adunk, az akár túlzott vérnyomásesést is előidézhet az éjszaka folyamán. Erre a szervezet úgy reagál, hogy megpróbálja az alacsony vérnyomást helyreállítani, ami a reggeli vérnyomáshullám fokozódásához, a gyógyszer hatásának lerövidüléséhez, azaz magas reggeli vérnyomáshoz vezethet. Ebben az esetben nem az esti gyógyszer adagjának további növelése, hanem a gyógyszer bevételi időpontjának módosítása szükséges. Ezért pl. ha egy ABPM-görbén megtartott napszaki ritmus mellett (dipper) nincs lényeges reggeli vérnyomáshullám sem, célszerű reggel alkalmazni a hosszú hatású készítményt. Amennyiben viszont kóros napszaki vérnyomásmegoszlás mutatkozik (non-dipper) túlzott reggeli vérnyomás-emelkedéssel, mindenképpen az esti gyógyszerbevétel ajánlott.
Egy „nehéz eset” az orvosi gyakorlatból
Valós és lényeges probléma a váltott műszakban dolgozók vérnyomás-beállításának a kérdése, melyet egy eseten keresztül szeretnék bemutatni.
A 42 éves, több mint 10 éve hipertóniás nőbeteget nehezen beállítható magas vérnyomás miatt vizsgáltuk. 2×12 órás váltott műszak szerint dolgozik, általában heti műszakváltásokkal, közte pár nap pihenőidővel, de előfordul, hogy egy héten belül is műszakváltásra kényszerül. Az éjszakai műszakok után délelőtt alszik. Kezdetben a vérnyomáscsökkentőinek a bevételét a munkarendjéhez próbálta igazítani, reggeli munkakezdéskor reggel, esti munkakezdéskor este vette be a vérnyomáscsökkentőit. Majd miután vérnyomása jelentős ingadozásokat mutatott, orvosa javaslatára két gyógyszerét mindig reggel, a harmadikat mindig este vette be. Rendszeres saját mérései alapján azonban a munkarendjétől függően továbbra is ingadozó maradt a vérnyomása: 130–180/70–100 Hgmm között. Általában a reggeli és esti időszakban magas, a délelőtti órákban megfelelő vérnyomásokat mért. A reggeli vérnyomás javítására kezelőorvosa tovább finomította a gyógyszerelést, ami hasznosnak bizonyult, de teljesen nem oldotta meg a beteg problémáját. Viszonylag állandónak bizonyult a délelőtti vagy rendes éjszakai alvásoktól függetlenül a délutáni órákban mutatkozó magas vérnyomás és a szaporább pulzusszám. Végül a beteg gyakran változó napirendjét áttekintve 3 olyan időpont adódott, amikor biztosan nem alszik: kora reggel 6–7 óra között, kora délután 14 óra körül és este 18–20 óra között, és ennek, valamint a készítmények hatásmódjának, hatástartamának figyelembevételével sikerült rendezni vérnyomását. Érdekes lett volna a beteg kétféle munkarendje mellett is elvégezni az ABPM vizsgálatot, de azt a beteg nem vállalta. Így csak a beteg méréseire és a pihenőnapján elvégzett 24 órás ABPM vizsgálat eredményére (dipper jelenség, normális átlagvérnyomások, megtartott vérnyomás-variabilitás) hagyatkozva mondhatjuk, hogy a fenti terápiával sikerült a beteg vérnyomás-ingadozásait a munkarendjétől függetlenül megszüntetni.
Dr. Kováts László
